Город был основан новгородским князем Юрием Даниловичем в 1323 году, заложившим на острове Орешек (здесь росло много лещины — лесного ореха) деревянную крепость. Она была названа по имени острова Орешек. В 1353 году новгородцы заложили каменную крепость, возвели крепостные стены и башни.

Шведы не раз осаждали Орешек, стремясь оттеснить Новгородскую республику от моря, и он неоднократно переходил из рук в руки. В 1613 году, во время шведской интервенции, крепость была захвачена шведами. Они переименовали её в Нотебург (швед. Noteborg из швед. Note — орех, borg — крепость, город).

В 1702 году отвоёван у шведов Петром I, который дал городу его нынешнее название (другой вариант — Шлюсенбург, простонародное название — Шлюшин). Местность возле крепости, на левом берегу Невы, была заселена почти одновременно с Орешком. Здесь был Спасо-Городецкий погост, или Спас-на-Неве, позднее превратившийся в посад. В 1780 году посад был преобразован в уездный город Шлиссельбург Санкт-Петербургской губернии.

ШЛИССЕЛЬБУРГ (ШЛЮШИН) — город уездный с крепостью при истоке реки Невы из Ладожского озера;
от Санкт-Петербурга — 60 вёрст, от Москвы — 664 версты, число домов — 392, число жителей: 3240 м. п., 1609 ж. п.;
Церквей православных четыре. Приходское училище и школа кантонистов. Станция почтовая и телеграфная. Фабрика ситцевая. Квартира 1-го стана. (1862 год)

В 20-х — 30-х годах ХХ века Ленинградским ветеринарно-зоотехническим институтом на острове проводились работы в области военной биологии — поиск подходящих биологических возбудителей болезней людей и животных. Среди прочего, велись работы с бактериями сибирской язвы, сапа, туберкулёза.

В ходе Большого террора 1937—1938 годов, по имеющимся данным, было расстреляно 90 жителей города.

В годы Великой Отечественной войны город был оккупирован (8 сентября 1941) и разрушен, в то же время сама крепость в течение 500 дней держала героическую оборону, не позволив немецким войскам переправиться на правый берег Невы. 25 сентября 1941 года в районе города был высажен кораблями Ладожской военной флотилии и погиб Шлиссельбургский десант. 18 января 1943 г. в ходе операции «Искра» город был освобожден частями 67-й армии Ленинградского фронта: 86-й стрелковой дивизией, отдельным батальоном бронеавтомобилей 61-й танковой бригады и 34-й лыжной бригадой.

С 1944 по 1992 годы город носил имя Петрокрепость. В 1996 году вышел из состава Кировского района, став самостоятельным муниципальным образованием. 1 января 2006 года вновь вошёл в Кировский район как городское поселение.

До 2010 года Шлиссельбург имел статус исторического поселения, однако совместным приказом Министерства культуры и Министерства регионального развития РФ от 29 июля 2010 г. № 418/339 город был этого статуса лишён.